Gli steroidi come nuovi neurotrasmettitori
LUDOVICA R. POGGI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 25 febbraio 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La scoperta delle reazioni biosintetiche che portarono nell’evoluzione alla comparsa del colesterolo, che valse a Konrad Emil Bloch il Premio Nobel nel 1964, ha rappresentato una pietra miliare per la biochimica e la fisiologia, in quanto ha facilitato l’individuazione delle tappe necessarie alla biosintesi e al catabolismo di tutte le molecole derivate dal nucleo del ciclopentanoperidrofenantrene o sterano e, particolarmente, degli ormoni steroidei corticosurrenalici e sessuali. Da oltre quarant’anni l’influenza degli ormoni steroidi sul cervello è oggetto di intensi studi e, anche escludendo i casi particolari legati al sovradosaggio di terapie farmacologiche o a stati patologici, quali le sindromi psicotiche da cortisolo o i crimini sessuali legati ad ipersecrezione di testosterone, la gamma di esempi rimane ampia e varia.
Una menzione a parte meritano gli steroidi neuroattivi o neurosteroidi, ossia molecole steroidee che alterano rapidamente l’eccitabilità neuronica interagendo con i canali ionici associati ai neurotrasmettitori e possono esercitare influenze sull’espressione genica mediante i recettori degli ormoni steroidei. I neurosteroidi si accumulano nell’encefalo per sintesi locale o per effetto del metabolismo di ormoni surrenalici o delle gonadi, in particolare del testosterone. I neurosteroidi sono sintetizzati sia nel sistema nervoso centrale che nel periferico, particolarmente dalle cellule gliali produttrici di mielina, a partire dal colesterolo o da precursori provenienti da fonti periferiche, come il pregnenolone e il deidroepiandrosterone (DHEA, DHEA-solfato) e i metaboliti ridotti, quali il 3α,5α-THPROG. Un meccanismo d’azione tipico dei neurosteroidi è la modulazione allosterica recettoriale, come nel caso del recettore del glutammato NMDA, del recettore del γ-aminobutirrato GABAA e dei recettori sigma.
I neurosteroidi, oltre a rappresentare un importante ed ancora poco esplorato anello di congiunzione fra mente e corpo, presentano un ampio campo di applicazioni cliniche potenziali che vanno dal trattamento del trauma cranico e dell’epilessia ad un impiego sedativo-ansiolitico simile a quello delle benzodiazepine[1]. Un esempio proposto di frequente è quello del ganaxolone (o CCD-1042), un analogo di sintesi dell’allopregnanolone con effetti ansiolitico, sedativo ed anticonvulsivo, che è stato sperimentato come antiepilettico.
Il rapporto fra stati endocrino-metabolici del nostro organismo e stati funzionali del cervello e della mente è da tempo oggetto di studio di molte branche delle scienze mediche, ma ancora poco è stato decifrato delle complesse interazioni e dei meccanismi molecolari che sono alla base di processi di straordinaria importanza per la fisiologia e la patologia. È opinione diffusa, fra i ricercatori, che uno degli elementi chiave da comprendere per fare un salto qualitativo in questo ambito di conoscenza sia costituito dal ruolo degli ormoni steroidei.
Durante gli ultimi vent’anni, la comprensione classica dell’azione degli ormoni che hanno per base il nucleo dello sterano è stata aggiornata con l’inclusione di funzioni rapide, ad inizio dalla membrana, e simili a quelle dei neurotrasmettitori. Rudolph e colleghi hanno pubblicato su questo argomento una rassegna dettagliata, che può essere utile come aggiornamento in un settore della ricerca neuroscientifica che promette notevoli sviluppi futuri.
Una considerevole mole di studi condotti su varie specie animali, prevalentemente indagando gli effetti neurofunzionali degli steroidi sessuali, dimostra che questi ormoni agiscono come neurotrasmettitori nella regolazione di funzioni del sistema nervoso centrale, aggiungendo un livello di modulazione e di complessità alla base neurale della realtà psichica, psico-fisica e psicosomatica come oggi la conosciamo.
(Rudolph L. M., et al. Actions of Steroids: New Neurotransmitters. Journal of Neuroscience 36
(45):11449-11458, 2016).
La provenienza degli autori è la
seguente: Department of Neurobiology and Laboratory of Neuroendocrinology, University
of California at Los Angeles, Los Angeles, CA (USA); Department of Cell and
Molecular Biology, Tulane University, New Orleans, Louisiana (USA); Behavioral
Neuroendocrinology Group, GIGA Neurosciences, University of Liege, Liege
(Belgio); Department of Psychological and Brain Sciences, Center for
Neuroendocrine Studies, University of Massachusetts, Amherst, Massachusetts
(USA); Department of Biological Sciences, California State University, Long
Beach, California (USA).
Anche se è nozione consolidata la capacità degli steroidi di agire entro intervalli di tempo molto brevi, inducendo cambiamenti rilevanti di parametri fisiologici e comportamentali, solo di recente i meccanismi che consentono questa rapida possibilità d’azione stanno divenendo chiari.
Nei sistemi fisiologici degli organismi delle specie aviarie, gli effetti rapidi dell’estradiolo possono essere mediati da alterazioni locali dell’attività dell’aromatasi, che regola con precisione la disponibilità spaziale e temporale di estrogeni. L’osservazione sperimentale negli uccelli ha consentito di rilevare che la regolazione acuta degli estrogeni derivati dal cervello interessa rapidamente la funzione sensomotoria e la motivazione sessuale.
Nei roditori, gli estrogeni e il progesterone sono critici per la riproduzione, inclusi gli eventi preovulatori e la recettività sessuale delle femmine. In termini di meccanismi, il recettore di membrana del progesterone, così come il recettore classico del progesterone spostato lungo la membrana, mediano la fisiologia dell’ipotalamo associata alla funzione riproduttiva, via sistemi del secondo messaggero con segnali cellulari indotti dalla dopamina.
Oltre a queste azioni relativamente rapide, la segnalazione estrogenica avviata dalla membrana induce cambiamenti di morfologia. Nel nucleo arcuato dell’ipotalamo questi cambiamenti sono necessari per l’assunzione dell’importante atteggiamento di lordosi.
Sulla base di evidenze sperimentali, recentemente è stato dimostrato che il recettore dei glucocorticoidi di membrana è presente in numerosi tipi cellulari e in numerose specie animali, mammiferi inclusi. È stato poi osservato che il recettore di membrana dei glucocorticoidi influenza la traslocazione del recettore dei glucocorticoidi nel nucleo, con effetti di attività trascrizionale.
Nel complesso, gli studi presentati e discussi da Rudolph e colleghi sottolineano l’evidenza che le molecole di ormoni steroidi si comportano come neurotrasmettitori nel regolare le funzioni del sistema nervoso centrale. Nel futuro, concludono gli autori dell’articolo, si spera di poter caratterizzare compiutamente tutte le funzioni legate agli specifici recettori degli steroidi nel cervello.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
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[1] In anestesiologia si impiegano idrossidione, alfaxolone, alfadolone e, più di recente, con un profilo di maggiore sicurezza, il minaxolone.